Медицинская нейроинформатика

Нейросети для изучения иммунореактивности

Недостаток четких лабораторных критериев иммунологической недостаточности, большая вариабельность различных показателей состояния иммунной системы [5.51], особенно при разных патологиях, определяет необходимость поиска простых и эффективных методов, позволяющих дифференцировать состояния иммунореактивности. Наибольшей информативностью обладают показатели субпопуляционного состава лимфоцитов крови, а также параметры их внутриклеточного метаболизма [5.52]. Однако трудно делать вывод о состоянии иммунной системы, основываясь на величинах отдельных параметров. Необходима комплексная оценка, учитывающая многообразие гомеостатических состояний иммунной системы.

Мы попытались применить нейросети для диагностики вторичной иммунологической недостаточности - иммунодефицита ( ИД ) [5.53]. Причинами его являются многие факторы в различном сочетании (другие заболевания, вредные привычки, наследственная предрасположенность, экологические и социальные условия, питание, авитаминоз и др.). В отличие от первичного ИД, причиной которого являются явные, легко выявляемые генетические дефекты, диагноз вторичного ИД весьма сложен.

При иммунологическом обследовании в крови больного определяют различные показатели, главные из которых - количество лимфоцитов (клеток иммунной системы) и абсолютные и относительные (соотношения) количества различных классов лимфоцитов. Кроме того, полезно оценить активность основных внутриклеточных ферментов лимфоцитов и содержание в крови иммуноглобулинов. На основании полученной иммунограммы нужно установить, имеется ли у обследуемого ИД. Сложность заключается в том, что даже у здорового человека могут наблюдаться существенные сдвиги отдельных параметров, а яркий больной может иметь незначительные изменения. Все это связано во-первых, с индивидуальными особенностями иммунной системы, а во-вторых, иммунная система может на короткое время среагировать на какие-либо внешние воздействия (стресс, переохлаждение, переутомление) весьма непредсказуемым образом. Поэтому необходимо оценивать весь комплекс параметров сразу во всех имеющихся взаимосвязях, что на глаз сделать довольно трудно даже для достаточно опытного врача.

Первоначально нейросети была поставлена задача научиться по набору параметров давать простой ответ: имеется ИД у больного или нет. Была сформирована обучающая выборка, состоящая из тщательно обследованных людей, диагноз которым был установлен на основании клинического и иммунологического анализа. Она состояла из двух классов; первый - здоровые люди ( 51 человек), второй - с диагнозом ИД ( 42 человека). У обследуемых изучалась активность основных внутриклеточных ферментов лимфоцитов [5.54], проводились иммунологические тесты первого уровня [5.55]. Определялось содержание в крови лейкоцитов, иммуноглобулинов различных классов ( IgA, IgM, IgG, IgE ), циркулирующих иммунных комплексов ( ЦИК ), относительное и абсолютное количество лимфоцитов и их субпопуляций: тотальных розеткообразующих клеток ( т-РОК ), теофиллинрезистентных ( ТФР-РОК ), теофиллинчувствительных ( ТФЧ-РОК ), ранних ( р-РОК ), и стабильных ( с-РОК ) [5.56]. Эти показатели служили обучающими параметрами.

Несмотря на кажущуюся простоту задачи и многочисленные попытки, нейросеть не смогла обучиться решать задачу в поставленном виде. Тогда было решено постепенно исключать из обучения самые трудные примеры (имеющие максимальную оценку), чтобы добиться полного обучения на оставшихся. Программа MN_TRAIN делала это автоматически, исключая труднейший пример каждый раз, когда нейросеть заходила в локальный минимум и не могла обучаться далее. Естественно, в конце концов сеть обучилась полностью, исключив из обучающей выборки 30 примеров. После обучения было обнаружено, что все до одного исключенные примеры относятся ко 2 классу (больные с ИД ). Таким образом, группа примеров 2 класса оказалась разделенной нейросетью на 2 подгруппы (исключенную и оставшуюся). Далее была проведена статистическая обработка полученных групп.

Общая группа индивидуумов с диагнозом ИД достоверно отличалась от группы здоровых только по одному показателю клеточного метаболизма (фон НАДФ-МДГ, таблица 5.9) и одному показателю клеточного иммунитета (соотношение ТФР-РОК/ТФЧ-РОК, таблица 5.10). Оставшаяся же группа лиц достоверно отличалась от здоровых людей уже по 8 исследуемым параметрам (причем все они превышали аналогичные параметры у здоровых людей).

Таблица 5.9. Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у здоровых людей, лиц с иммунодефицитом и в группах, выделенных нейросетью (мкЕ + m)

		Группы лиц с ИД
Параметры	Здоровые n=51 1	общая n=42 2	оставшаяся n=12 3	исключенная n=30 4
Фон Г6ФДГ	0,03 0,002	0,03 0,003	0,03 0,006	0,03 0,003
Фон Г3ФДГ	5,15 0,71	5,12 0,78	7,49 2,32	4,17 0,59
Фон ЛДГ	2,51 0,44	2,44 0,33	3,50 0,59	2,01 0,38 P3<0,05
Фон МДГ	5,10 0,77	4,51 0,69	6,97 1,65	3,52 0,66 P3<0,05
Фон НАДФ-МДГ	0,11 0,01	0,08 0,007 P1<0,05	0,09 0,01	0,08 0,008 P3<0,05
Фон НАДФ-ГДГ	0,44 0,11	0,48 0,12	1,05 0,35 P1<0,05	0,26 0,08 P3<0,01
Фон НАД-ГДГ	3,16 0,42	3,67 0,40	5,24 0,90 P1<0,05	3,04 0,40 P3<0,05
Г6ФДГ	4,75 1,05	5,73 0,90	9,75 2,19 P1<0,05	4,12 0,78 P3<0,01
Г3ФДГ	6,38 1,09	6,38 1,22	11,65 3,15	4,27 1,00 P3<0,01
ЛДГ	8,06 1,03	8,29 0,85	9,33 1,43	7,87 1,05
МДГ	14,77 1,59	14,53 1,40	17,02 2,80	13,53 1,64
НАДФ-МДГ	0,92 0,26	1,78 0,50	2,54 1,17 P1<0,05	1,47 0,54
НАДФ-ГДГ	1,53 0,51	1,75 0,57	2,53 1,02	1,44 0,69
НАД-ГДГ	6,68 0,68	7,16 0,83	9,77 1,93	6,11 0,84 P3<0,05
Обратная ЛДГ	38,90 9,10	35,60 9,80	75,30 28,40	19,69 6,9 P3<0,001
Обратная МДГ	151,00 19,60	109,20 15,20	181,10 35,10	80,4 13,7 P3<0,01
ГР	6,38 0,86	6,55 0,86	8,53 1,13	5,76 0,87

Таблица 5.10. Иммунологические показатели крови у здоровых людей, лиц c иммунодефицитом и в группах, выделенных нейросетью

		Группы лиц с ИД
Параметры	Здоровые (1) n=51	общая (2) n=42	оставшаяся (3) n=12	исключенная (4) n=30
Лейкоциты	5,97 0,34	6,38 0,42	7,72 1,11 P1<0,05	5,85 0,38 P3<0,05
Лимфоциты %	44,7 1,2	43,5 1,5	41,8 3,2	44,2 1,7
Лимфоциты абс.	2,60 0,14	2,80 0,18	3,28 0,37 P1<0,05	2,60 0,20
т-РОК %	62,6 2,0	68,1 1,9	69,5 4,0	67,5 2,3
т-РОК абс.	1,74 0,12	1,91 0,13	2,24 0,21	1,78 0,15
ТФР-РОК %	40,9 1,7	45,3 1,9	39,8 3,4	47,3 2,3 P1<0,05
ТФР-РОК абс.	1,11 0,09	1,26 0,11	1,23 0,23	1,27 0,13
ТФЧ-РОК %	24,0 1,5	24,6 2,3	32,1 5,5 P1<0,05	21,7 2,3 P3<0,05
ТФЧ-РОК абс.	0,67 0,07	0,68 0,08	0,95 0,16	0,58 0,08 P3<0,05
р-РОК %	46,3 1,5	45,3 1,8	44,7 3,8	45,6 2,1
р-РОК абс.	1,29 0,1	1,28 0,10	1,49 0,22	1,19 0,11
с-РОК %	8,1 1,1	8,5 1,0	9,3 1,8	8,1 1,2
с-РОК абс.	0,23 0,03	0,28 0,04	0,39 0,09 P1<0,05	0,23 0,04
ТФЧ / ТФР	2,07 0,17	2,94 0,4 P1<0,05	1,68 0,38	3,42 0,52 P1<0,01, P3<0,05
IgA	2,17 0,45	1,54 0,08	1,56 0,13	1,54 0,10
IgM	0,57 0,04	0,67 0,09	0,92 0,26 P1<0,05	0,57 0,06
IgG	8,97 0,41	8,80 0,37	9,43 0,59	8,53 0,47
IgE	15,76 3,03	15,34 3,47	11,82 3,72	16,74 4,65
ЦИК	35,68 5,29	31,43 4,71	34,55 8,05	30,00 6,12

Рис. 5.8. Иллюстрация сдвигов клеточного метаболизма лимфоцитов (приведены суммарные относительные величины) у больных с иммунодефицитными состояниями в сравнении со здоровыми людьми.

Уровень клеточного метаболизма лимфоцитов:

1. В группе здоровых людей (принят за 100% )
2. В группе больных иммунодефицитными состояниями (рассчитанный на всю группу)
3. В подгруппе больных, примеры которых остались в процессе обучения нейросети

В подгруппе больных, примеры которых были исключены в процессе обучения нейросети Исключенная группа достоверно отличалась от группы здоровых по 2 показателям иммунного статуса. Однако наибольшее количество достоверных различий наблюдалось между исключенной и оставшейся группами - 10 по параметрам клеточного метаболизма и 4 по параметрам иммунного статуса.

Анализ направлений параметров в полученных подгруппах показал противоположную направленность сдвигов некоторых из них по сравнению с группой здоровых. Наиболее яркие противонаправленные сдвиги наблюдались почти по всем параметрам активности внутрилимфоцитарных ферментов (рис. 5.7). Интерес представляет также достоверный разнонаправленный сдвиг соотношения ТФР-РОК/ТФЧ-РОК, указывающий на различную направленность дифференцировки лимфоцитов в подгруппах, выделенных нейросетью.

Анализируя примеры больных, попавших в разные подгруппы, можно предположить, что нейросеть, используя заданные обучающие параметры, разделила общую выборку лиц с ИД на две группы с различными состояниями иммунореактивности.

В оставшейся группе при депрессии иммунного ответа наблюдается компенсаторная реакция иммунной системы, проявляющаяся прежде всего увеличением активности внутриклеточных ферментов.

В исключенных примерах большинство метаболических показателей приближается к аналогичным параметрам здоровых индивидуумов и, вероятно, наблюдается компенсаторная реакция, выражающаяся в активации иммунореактивности [5.57].

Таким образом, в данном случае нейронная сеть, обучавшись на неверно заданной классификационной модели (что сначала не было известно исследователям), стала источником гипотезы о разнородности одного из классов.

С учетом скорректированной классификационной модели были инициализированы 10 новых нейросетей-экспертов для классификации теперь уже всех 3 полученных групп. Нейросети имели параметры, аналогичные предыдущей. Все они полностью обучилась различать заданные 3 новых класса. При анализе значимости обучающих параметров самыми информативными оказались соотношение ТФР-РОК/ТФЧ-РОК и активности дегидрогеназ лимфоцитов.

Таким образом, новые 3 -классовые нейросети накопили определенный опыт дифференцировки трех состояний иммунореактивности - характерного для здоровых людей ( 1 класс) и две фазы измененной иммунореактивности, характерной для состояний вторичного иммунодефицита ( 2 и 3 классы).